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超级大胖子金斯教授（艾迪?墨菲 Eddie Murphy 饰演）虽然学术高明，心地善良，但因为体型问题一直成为大家的笑柄。直到有一天，金斯教授发现自己研制的新药成功了，这种药水能改变小白鼠的DNA，使其体重减轻，似乎金斯教授就要迎来自己的新生活了。
金斯教授一直钟情于化学教员的卡洛小姐（贾达?萍克?史密斯 Jada Pinkett Smith 饰），一次约她到俱乐部吃饭时，金斯教授又因为体型问题被主持人瑞基嘲笑而令他在女伴面前抬不起头。回去以后，金斯教授决定喝下自己研制的新药。喝下药水后，奇迹发生了，金斯教授变成了放荡无耻、阴险狡猾的瘦子毕地。幸好药水时效有限，一定时间后毕地又变回了金斯教授。为了在卡洛面前抬得起头，金斯教授一次又一次的喝下了药水……
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多米尼卡（詹妮弗·劳伦斯 Jennifer Lawrence 饰）本是一名芭蕾舞演员，在一场意外中负伤，导致她无法再继续经营自己热爱的舞蹈事业。之后，多米尼卡在被迫的情况下被训练成为了一名间谍，代号“红雀”。她被上级指派潜伏在一位名叫内森尼尔（乔尔·埃哲顿 Joel Edgerton 饰）的美国中情局特工身边，套取他手中掌握的间谍名单。
哪知道原本的逢场作戏竟然让多米尼卡动了真情，她和内森尼尔双双坠入了情网之中，后者也了解到了多米尼卡的悲惨身世，为了帮助爱人复仇，内森尼尔决定成为一名双重间谍，帮助多米尼卡揪出安插在美国军方中的俄罗斯间谍。
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拉里·达利（本·斯蒂勒 饰）生活似乎不太顺利：经常换工作，居无定所；妻子与他离婚，找了一个证券经纪人，即将再婚，自己在儿子心目中的地位也岌岌可危。
达利为了挽救自己的生活，也为了争取到儿子的抚养权，他不得不放弃“做大事”的梦想，成为了纽约自然博物馆的夜间警卫。
达利原本 以为这是一份无聊的工作，谁知道上班的第一天，不可思议的事情就发生了：博物馆里的法老金牌拥有神奇的魔法，当夜晚来临的时候，馆中所有的标本都会活过来，追逐骨头的霸王龙、爱捣乱的猴子、暴虐的匈奴王、钻木取火的穴居人……将一切弄得不可开交。在26任总统特迪·罗斯福的帮助下，达利好不容易控制住了局面，但是，他马上又遇到了新的麻烦：有人想打法老金牌的主意。职责所在，也是为了博物馆夜晚的奇迹，达利不得不挺身而出。
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博士查理（大卫?休默 David Schwimmer 饰）最近遇到了麻烦。不仅丢掉了大学里的工作，自己写的书也出版无望。为了不成为家里的负担，查理找到了份电话销售的工作，在那里认识了自来熟的同事加斯（西蒙?佩吉 Simon Pegg 饰）。加斯告诉了查理他的计划，即敲诈一位经常浏览色情网站的牧师。为了让家人过上富足的生活，查理答应加入，再加上加斯一夜情的女友朱茜（爱丽丝?伊芙 Alice Eve 饰），三人开始了这个计划。
看似简单的计划，却弄巧成拙的愈发偏离最初的目的。越来越多的人被卷进其中，事情越弄越大。而且，糟糕的是，查理发现加斯和朱茜的背后似乎掩藏着不可告人的秘密，危险也在逐步逼近查理，究竟结局会怎样……